1   血浆稳定性研究的意义

（1）血浆稳定性研究的重要性

在药物发现过程中，先导化合物的代谢稳定性（包括肝代谢稳定性、血浆稳定性等）是决定其成药性的关键因素。许多先导化合物因稳定性不足，即便具备良好的药理活性，最终仍因研发失败而终止。因此，代谢稳定性研究是筛选候选药物时的重要内容。

尽管肝代谢稳定性常被视为药物研发的主要挑战，但血浆稳定性同样不可忽视，且二者的结果有时并不一致。由于肝脏与血液中的代谢酶存在差异，体外评估中化合物在肝代谢酶中稳定，并不意味着其在血浆中也稳定。因此，研究先导化合物的血浆稳定性对新药研发具有重要意义。

（2）血浆稳定性数据的应用

1）分析化合物体内稳定性差的原因

化合物体内稳定性差未必是肝代谢稳定性差所致。若化合物含有易水解的官能团，血浆稳定性差可能是其被清除的主要原因。若仅关注肝代谢稳定性而忽视血浆稳定性，可能无法有效解决化合物体内稳定性问题。血浆稳定性数据可作为化合物体内稳定性差的有力证据，为结果分析提供支持。

2）提示化合物不稳定结构

当化合物与血浆中的某种水解酶存在亲和力时，其结构中特定的官能团会被水解，导致具有生物活性的化合物在血浆中浓度快速降低，无法发挥治疗作用。血浆稳定性数据能直观反映化合物可能存在的稳定性问题，帮助研究人员筛选更稳定的化合物，或对现有化合物进行结构改造以推进后续研究。

2   血浆在血浆稳定性试验中的重要性

血浆是血液的重要组成部分，主要成分包括水、血浆蛋白、葡萄糖、激素、矿质离子及多种水解酶（如胆碱酯酶、醛缩酶、脂肪酶、脱氢肽酶、碱性和酸性磷酸酶等）。血浆中易被降解的化合物官能团主要有酯基、酰胺、氨基甲酸酯、内酰胺、内酯、磺酰胺及肽类结构等。因此，化合物自身结构、血浆中水解酶的含量与活性等，是影响化合物血浆稳定性的主要因素。

此外，血浆中水解酶的含量和活性还受动物种属、性别、年龄及健康状态的影响：

动物种属差异：不同种属的水解酶在活性、含量及结构上存在差异，可能导致化合物的血浆稳定性差异较大。通常，化合物在啮齿类动物体内的稳定性低于人体内的稳定性。

性别差异：同一种属的雌雄动物血浆中，蛋白浓度存在差异，可能影响血浆稳定性试验结果。

年龄差异：血浆容量及组成随年龄变化，因此年龄是影响血浆稳定性的重要因素。

健康状态：动物的健康状态会显著影响血浆中酶的活性和含量。

因此，提供高质量的血浆是确保血浆稳定性试验结果稳定、可靠的前提。